Доказательная медицина
Управление качеством
Data Mining
Геостатистика
Портал Телеком
Актуарный портал
Кардио-кейс – клинические исследования в кардиологии
Введение
Современные клинические исследования требуют от врачей знаний в области статистики и компьютерного анализа данных.
Большие трудности у врачей возникают при понимании статистической части медицинских статей.
На ряде примеров мы покажем, как понимать современные статьи по медицинской тематике.
Рассматриваются примеры современных клинических исследований из различных областей медицины.
Современные клинические исследования состоят из двух частей: медицинская - постановка задачи, метод исследования и так далее – и статистическая часть.
В статистической части описаны статистические методы, которые применялись для анализа данных и получения обоснованных выводов.
Кардио-кейс – клинические исследования в кардиологии
Кейс основан на исследовании “Rosuvastatin Affecting Aortic Valve Endothelium to Slow the Progression of Aortic Stenosis”, Journal of the American College of Cardiology Vol. 49, No. 5, 2007)
Предпосылки к проведению исследования
Недавние ретроспективные исследования подтвердили предположение о том, что статины замедляют прогрессирование аортального стеноза.
Цели исследования
Целью исследования являлась проверка эффективности ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А редуктазы на прогрессирование аортального стеноза у пациентов с бессимптомно протекающим аортальным стенозом от умеренной до тяжелой степени, измеренное посредством эхокардиографии.
Справочная информация
Кальцинирующий стеноз аортального клапана является наиболее частым показанием к операции по замене аортального клапана.
В связи с увеличением продолжительности жизни населения количество подобных операций постоянно растет.
До недавнего времени операция по замене клапана была единственным выходом для пациентов с тяжело протекающим аортальным стенозом.
В 1997 году Стюарт с соавторами в ходе Cardiovascular Health Study (CHS) выявил наличие независимых факторов риска, присущих кальцинирующему аортальному стенозу:
- повышение уровня липопротеидов низкой плотности;
- повышение общего холестерина;
- наличие артериальной гипертензии;
- мужской пол;
- курение в анамнез.
Ранее, механизм дегенеративного аортального стеноза связывали с пассивным отложением солей кальция на створках аортального клапана, однако, в настоящее время имеется большое количество исследований, результаты которых указывают на то, что кальцинирование аортального клапана является активным биологическим процессом, на который, вероятно, можно повлиять с помощью статинов.
Недавними ретроспективными исследованиями была подтверждена гипотеза, предполагавшая влияние статинов и ингибиторов АПФ на замедление прогрессирования аортального стеноза.
Методика исследования
Проведено открытое проспективное исследование, в котором участвовал 121 пациент с бессимптомно протекающим аортальным стенозом от умеренной до тяжелой степени (площадь аортального отверстия ≥ 1 см2), из них 57 мужчин и 64 женщины.
Средний возраст пациентов 73.7 ± 8.9 лет.
Испытуемые получали лечение согласно рекомендациям Национальной образовательной программы по обнаружению, оценке и лечению гиперхолестеринемии у взрослых 3 пересмотра, с применением розувастатина или без.
Были измерены исходные значения эхокардиографических показателей, а также уровня липидов и маркеров воспаления в сыворотке крови. В дальнейшем, для оценки динамики, эти параметры измерялись каждые 6 месяцев в течение полутора лет.
Результаты
61 пациент (50.4%) с повышенным уровнем липопротеидов низкой плотности (159.7 ± 33.4 мг/дл), скоростью тока крови в аорте (3.65 ± 0.64 м/с) и площадью аортального отверстия (1.23 ± 0.42 см2), получали розувастатин в дозе 20 мг/в день. 60 пациентов (49.6%) с нормальным уровнем липопротеидов низкой плотности (118.6 ± 37.4 мг/дл), скоростью кровотока в аорте (3.62 ± 0.61 м/с) и площадью аортального отверстия (1.20 ± 0.35 см2), соответственно, получали лечение без применения розувастатина.
В течение периода последующего наблюдения, в среднем (73 ± 24 недели), изменение площади аортального отверстия в группе пациентов не принимавших розувастатин составило (– 0.10 ± 0.09 см2/в год) против (0.05 ± 0.12 см2/в год) в группе пациентов, принимавших розувастатин с уровнем значимости (p = 0.041).
Увеличение скорости кровотока в аорте в группе пациентов, не принимавших розувастатин было (0.24 ± 0.30 м/с/в год) против (0.04 ± 0.38 м/с/в год) в исследуемой группе, соответственно, с уровнем значимости (p = 0.007).
Показано значимое улучшение показателей липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови и эхокардиографических показателей в группе пациентов, принимавших розувастатин.
Выводы
Проспективное лечение розувастатином, путем влияния на липопротеиды низкой плотности, замедлило прогрессирование аортального стеноза. Это первое проспективное исследование, показавшее позитивный эффект применения статинов при данной патологии.
В Таблице 1 приведены основные показатели пациентов перед началом исследования.
Таблица 1.
|
Показатели |
Все пациенты (n = 121) |
Пациенты, получавшие статины (n = 61) |
Пациенты не получавшие статины (n = 60) |
Уровень значимости (р) |
|
Клинические показатели | ||||
|
Возраст (годы) |
73.7 ± 8.9 |
73.4 ± 8.5 |
73.9 ± 9.4 |
0.749 |
|
Мужчины (%) |
57 (47.1) |
21 (34.4) |
36 (60.0) |
0.006 |
|
Артериальная гипертензия (%) |
77 (63.6) |
46 (73.8) |
32 (53.3) |
0.024 |
|
Диабет (%) |
39 (32.2) |
26 (42.6) |
13 (21.7) |
0.019 |
|
Курильщики (%) |
4 (3.3) |
0 (0) |
4 (6.7) |
0.067 |
|
Синусовый ритм (%) |
106 (87.6) |
56 (91.8) |
50 (83.3) |
0.179 |
|
Диастолическое артериальное давление (мм.рт.ст.) |
75.9 ± 12.9 |
78.4 ± 13.6 |
73.4 ± 13.6 |
0.033 |
|
Систолическое артериальное давление (мм.рт.ст.) |
150.6 ± 22.9 |
154.4 ± 18.6 |
146.6 ± 18.2 |
0.060 |
|
Частота сердечных сокращений (уд/мин) |
72.8 ± 13.0 |
73.8 ± 13.1 |
71.8 ± 12.8 |
0.379 |
|
Лабораторные анализы | ||||
|
Общий холестерин (мг/дл) |
217.7 ± 50.1 |
243.0 ± 40.5 |
192.0 ± 50.8 |
< 0.001 |
|
Липопротеины высокой плотности (мг/дл) |
54 ± 12.7 |
55.0 ± 13.2 |
53.1 ± 12.2 |
0.399 |
|
Липопротеины низкой плотности (мг/дл) |
137.5 ± 39.6 |
158.2 ± 31.7 |
116.5 ± 20.9 |
< 0.001 |
|
Триглицериды (мг/дл) |
133.6 ± 89.4 |
152.1 ± 102.3 |
114.5 ± 69.7 |
0.022 |
|
Белки острой фазы (мг/дл) |
0.6 (0.4-1.0) |
06 (0.3-0.8) |
0.7 (0.4-0.8) |
0.370 |
|
Интерлейкин 6 (пг/мл) |
12.7 (9.5-18.0) |
12.7 (9.4-18.0) |
12.5 (9.8-19.1) |
0.510 |
|
Фактор некроза опухолей (пг/мл) |
10.3 (5.7-15.6) |
10.4 (7.0-13.4) |
9.2 (5.7-17.0) |
0.965 |
|
Мозговой натрийуретический гормон (пг/мл) |
40.0 (19.8-90.5) |
34.7 (15.5-83.4) |
47.0 (24.6-91.6) |
0.095 |
|
Ц-реактивный белок (мг/л) |
2.5 (1.0-6.7 |
2.7 (1.0- 6.8) |
2.0 (1.0-5.1) |
0.477 |
|
CD 40 (нг/мл) |
1.97 ± 1.07 |
2.05 ± 1.14 |
1.89 ± 0.99 |
0.414 |
|
Эхокардиографические показатели | ||||
|
Пиковая скорость (м/с) |
3.63 ± 0.62 |
3.65 ± 0.64 |
3.62 ± 0.61 |
0.788 |
|
Пиковый градиент давления (мм.рт.ст.) |
54.3 ± 18.5 |
54.7 ± 18.9 |
53.9 ± 18.2 |
0.828 |
|
Средний градиент давления (мм.рт.ст.) |
35.7 ± 13.3 |
35.3 ± 13.4 |
36.1 ± 13.4 |
0.752 |
|
Площадь аортального отверстия (см2) |
1.21 ± 0.38 |
1.23 ± 0.42 |
1.20 ± 0.32 |
0.636 |
|
Конечный диастолический размер левого желудочка (мм) |
51.7 ± 5.1 |
50.1 ± 5.8 |
52.5 ± 4.1 |
0.110 |
|
Конечный систолический размер левого желудочка (мм) |
33.9 ± 4.4 |
33.2 ± 4.9 |
34.6 ± 3.8 |
0.070 |
|
Фракция выброса (%) |
54.9 ± 3.1 |
54.3 ± 3.1 |
55.6 ± 4.4 |
0.060 |
Английский вариант таблицы:
Данные представлены в виде среднего ± стандартное отклонение при нормальном распределении и в качестве среднего (интерквартильного размаха) при негауссовом распределении.
Сравнение групп было проведено с помощью анализа вариации ANOVA для нормально распределенных данных и с помощью критерия Манна-Уитни для ненормально распределенных данных.
Для межгруппового различия был установлен уровень значимости p < 0.05
Прежде всего, научимся понимать таблицу основных клинических характеристик, так как это является первым этапом исследования.
Вы видите, что таблица состоит из строк и столбцов, на пересечении которых стоят численные значения.
Первая строка возраст пациентов, вторая - пол, третья - артериальная гипертензия и так далее.
Пациенты разбиты на 2 группы: принимавшие статины (столбец 2), не принимавшие статины (контрольная группа, столбец 3).
Первый столбец – все пациенты, участвующие в исследовании, n = 121 – размер общей выборки.
Из таблицы видим, что всего в исследовании принимало участие 121 пациент.
Второй столбец группа пациентов, принимающих статины, препарат, эффект которого исследуется. В этой группе n1 = 61 пациент.
Третий столбец – контрольная группа, пациенты не принимающие статины.
В данной группе n2 = 60 пациентов.
В четвертом столбце указаны p-уровни или уровни значимости.
Термин р-уровень происходит от probability level – дословно уровень вероятности или уровень значимости (probability – вероятность).
р-уровень показывает значимость различия двух групп.
В строках указаны переменные, характеризующие пациентов, например, строка age - возраст, средний возраст в группе статины – 73.4.
Средний возраст в контрольной группе (untreated group) – 73.9, р-уровень – 0.749.
Заметьте, в таблице указаны для группы статин значение возраста 73.4 + - 8.5.
Что означает плюс минус 8.5.
8.5 – это стандартное отклонение для группы статин.
Соответственно для контрольной группы 73.9+- 9.4.
9.4 – стандартное отклонение для контрольной группы.
Стандартное отклонение – мера вариабельности (изменчивости) данных.
Ключевым моментом является биологическая и клиническая вариация данных, характеристики пациентов существенно отличаются друг от друга.
Исследование должно быть организовано так, чтобы доказать значимость полученных результатов. Важно получить обоснованные выводы, в этом и состоит идея доказательной медицины.
Переменные делятся на категориальные и непрерывные.
Категориальная переменная относит пациента к определенному классу, например, пол – пациента мужской или женский.
В данном исследовании имеем категориальные переменные: пол, гипертензия (да-нет), диабет (да-нет), курение, синус_ритм.
Непрерывные переменные: возраст, лабораторные анализы, эхокардиография и др.
Для описания переменных используются дескриптивные статистики.
Заметьте, для описания категориальных и непрерывных переменных используются разные описательные статистики.
Для категориальных переменных характеристики пациентов представлены в виде чисел или процентов, доли пациентов, обладающих данным признаком.
Например, посмотрим на вторую строку таблицы, видим, что всего в исследовании участвовало 57 мужчин, они составляют 47.1% от общего количества пациентов 121.
(57/121)*100 = 47.1
Соответственно, 52.9% - составляли женщины.
В группе статины имеем 21 мужчину, что составляет 34.4% от численности группы:
(21/61)*100 = 34.4
В контрольной группе наблюдалось 36 мужчин, что составляет 60% от численности группы контроля: (36/60)*100 = 60
Рассмотрим непрерывные переменные.
Самые важные – лабораторные анализы и эхокардиография.
Прежде всего, поймем, что означает запись среднее плюс минус дельта. Эта характеристика относится только к непрерывным переменным.
Если непрерывная переменная имеет нормальное распределение, то для ее описания используют две статистики: среднее (по-английски mean) и стандартное отклонение (по-английски standard deviation, сокращение – SD).
Если распределение непрерывной переменной не является нормальным, то вычисляют медиану и квартильный размах.
Например, в приведенной таблице для общего уровня холестерина указаны значения:
217.7 плюс, минус 50.1 для всех пациентов.
Распределение переменной “Общий холестерин” является нормальным (проверка нормальности проводится визуально и с использованием критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса).
Таблица описательных статистик легко строится в STATISTICA в модуле Основные статистики и таблицы.
Шаг 1. Откройте модуль Основные статистики и таблицы, откройте исходный файл данных.
Шаг 3. Нажмите кнопку ОК, в правом верхнем углу.
STATISTICA вычислит средние и стандартные отклонения выбранных переменных, например, эхокардиографические показатели или уровень холестерина.
Проверка нормальности проводится во вкладке “нормальность” в этом окне (четвертая вкладка).
Заметим, что в клинических исследованиях данные могут иметь логнормальное распределение, например, в задачах на биоэквивалентность, в таких случаях применяется логарифмическое преобразование данных и критерий Колмогорова-Смирнова.
Если распределение непрерывной переменной не является нормальным, то вычисляют медиану и квартильный размах, в этом окне нужно отметить медиану и верхние и нижние квартили.
Для сравнения показателей в двух группах и вычисления р-уровней при условии нормальности используется t-критерий Стьюдента, см. стартовое окно на шаге 1.
В данном исследовании разумно ввести группирующую переменную, принимающую значение 1, для группы статины и значение 0 для контрольной группы.
Дизайн исследования
При включении в исследование собирались следующие клинические данные о пациентах: возраст, пол, курение в анамнезе, наличие гиперхолестеринемии, диабета, артериальной гипертензии (АД >140/90 мм.рт.ст. на основании среднего значения повторных измерений), коронарной болезни сердца (подтвержденный инфаркт миокарда в анамнезе или подтвержденный ангиографией стеноз коронарных артерий).
В контрольной группе статины не применялись в течение всего исследования, включая период последующего наблюдения.
Пациенты из исследуемой группы не прерывали терапию розувастатином в ходе всего исследования, включая период последующего наблюдения.
Пациенты, принимавшие блокаторы кальциевых каналов, бета блокаторы, диуретики, сахароснижающие препараты или инсулин включались в данное исследование.
Пациенты, принимавшие ингибиторы АПФ не включались.
Первичными конечными точками были прогрессирование аортального стеноза и улучшение показателей содержания липопротеидов низкой плотности в крови.
Вторичной конечной точкой являлось улучшение показателей маркеров воспаления в крови.
Из исследования исключались пациенты с патологией коронарных артерий, врожденными пороками сердца, субаортальной обструкцией, повышенным уровнем креатинина ≥ 2 мг/дл, острыми и хроническими заболеваниями печени, умеренной аортальной регургитацией, хирургическими вмешательствами на аортальном клапане в анамнезе, эхокардиографическими признаками ревматического поражения митрального клапана, а также пациенты, принимавшие статины в прошлом.
Каждый участник подписал информированное согласие до включения в исследование.
Ниже показана схема последовательности действий от начального скрининга до составления окончательной выборки.
U-тест Манна-Уитни и критерий Уилкоксона являются непараметрической альтернативой дисперсионному анализу и парному t-критерию Стьюдента.
Групповое сравнение порядковых выходных переменных было проанализировано с помощью ANOVA или U-критерия Манна-Уитни.
Сравнение данных, полученных после лечения, было проведено с помощью парного t-критерия или U-критерия Манна-Уитни.
Критерий хи-квадрат использовался для оценки различий между категориальными переменными.
Прогрессирование аортального стеноза определялось путем деления конечного и исходного показателей.
Сравнение лечения в плане развития аортального стеноза основывалось на анализе ковариации ANCOVA.
Используемые переменные/ковариаты – уровень холестерина, возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, исходные показатели площади аортального отверстия, исходная пиковая скорость, исходное значение пикового и среднего градиента.
Коэффициент Пирсона использовался для оценки линейной корреляции между изменениями показателей липопротеидов низкой плотности и прогрессированием аортального стеноза.
Двуcтороннее значение p < 0.05 было утверждено для подтверждения статистической достоверности.
Детальный разбор данного кейса проводится на курсах Академии Анализа Данных StatSoft
Скачать
