Клинические исследования: основные типы планов

Перекрестный план

План латинских квадратов

Мультиперекрестный план

План параллельных групп

План игра на лидера

Последовательный план

Мультицентровые исследования

Метаанализ и объединение данных

Литература

При планировании клинических исследований в зависимости от конкретных условий и целей может быть выбран различный порядок их проведения.

Говоря о дизайне исследования, обычно подразумевают его основные компоненты: установление порядка поведения исследования или плана, указание выбранных методов рандомизации и степени слепоты, оценка необходимого числа включаемых пациентов.

Наиболее часто встречающиеся варианты планов исследования: перекрестный план, план латинских квадратов, Мультиперекрестный план, план параллельных групп, блочные планы, план «игра на лидера», последовательный план.

Коротко познакомимся с наиболее часто встречающимися планами исследований.

Перекрестный план (cross-over design)

Схематично можно представить себе таким образом: есть два лекарственных препарата А и В, в результате все пациенты получают и лекарство А, и лекарство В.

Для этого пациентов каким-то образом делят на группы, одна группа получает терапию АВ, а другая – ВА.

Между назначением двух различных препаратов существует так называемый временной промежуток (wash-out period) выведения лекарства из организма для исключения взаимовлияния изучаемых препаратов.

Такой план часто применяется в фармакокинетических и фармакодинамических приложениях, при выборе оптимальных доз препарата, оценке биоэквивалентности и т.д. Поскольку в данном случае не учитывается межгрупповая вариабельность, данный план при некоторых условиях требует меньшего числа включаемых пациентов. Другим преимуществом этого подхода является возможность учитывать предпочтения пациентов. Однако данный метод не свободен от недостатков.

Эффекты различных лечений могут перекрываться и смешиваться, кроме того, план, включающий период выведения лекарства из организма, может оказаться безответственным с точки зрения этики.

В случае выбывания пациента после завершения первого этапа невозможно использовать его данные на этапе статистического анализа.

План латинских квадратов

Группы пациентов подбираются так, чтобы число пациентов в группе совпадало с количеством испытываемых препаратов. Пациенты получают каждое лекарство по 1 разу в различной последовательности.

Можно увеличить число пациентов в группе пропорционально количеству испытываемых препаратов.

Например, в случае 3 препаратов позволить 4-му пациенту выбирать любую последовательность приема, 5-му одну из двух оставшихся и т.д. в случае сравнения М лекарственных препаратов потребуется М, 2*М, 3*М… и т.д. пациентов. В табл.1 приведен план латинских квадратов 4*4.

Так же, как при перекрестном плане, в данном случае существует возможность учитывать мнение пациентов, и для проведения исследования не требуется большого количества пациентов.

Аналогично перекрестному плану в числе недостатков можно назвать возможное наличие эффекта продолжающегося действия и существования риска возможного исключения целого блока пациентов.

Кроме того, собранные в соответствии с таким планом данные нуждаются в сложном статистическом анализе, например с использованием методов дисперсионного анализа.

A	B	C	D
B	C	D	A
C	D	A	B
D	A	B	C

Таблица 1. План латинских квадратов 4*4

Мультиперекрестный план

Схематично можно изобразить следующим образом: изучаемый препарат – А, плацебо – П. Каждый пациент получает последовательность АПАПАПАП или ПАПАПАПА. Промежутки времени получения А и П одинаковы, а в конце каждого фиксируются показатели состояния пациента.

Целью такого исследования является установление того, что препарат А дает больший эффект, чем П.

Для этого рассматриваются смежные периоды терапии и вычисляется, например, обобщенный показатель, равный общему числу периодов А, по окончанию которых состояние пациентов было лучше, чем после окончания соответствующего периода П.

В случае данной схемы в зависимости от целей исследования плацебо может быть заменено изучаемым препаратом в другой дозировке или тем же препаратом, изготовленным другой фармацевтической компанией.

Условием для применения такого плана являются короткий период выведения препарата и достаточно быстрое восстановление симптомов болезни после прекращения лекарственной терапии.

В случае выполнения всех условий применимости такая модель достаточно хороша для правильного учета реакций пациентов на изучаемый препарат.

Можно ввести для такой модели понятие «индекс эффективности».

Допустим, в исследовании предусмотрено n периодов, число разниц между показателями до и после очередного (обозначим их Y_i) равно соответственно n-1. Тогда индекс эффективности можно определить как

положительное значение данного показателя говорит об эффекте лечения, близость к нулю – об отсутствии такого эффекта, отрицательное – об отрицательном эффекте.

План параллельных групп

Наиболее распространенный вариант, порядка 95 % клинических исследований проводится в соответствии с планом такого типа.

Общее число пациентов зависит, в том числе, от количества групп и может оказаться достаточно большим с учетом межиндивидуальных различий.

С помощью указанных выше способов рандомизации пациентов случайным образом распределяют в группы.

Строгое сравнение эффективности различных методов лечения возможно лишь при соблюдении условий однократности сопоставляемых групп больных по всем признакам.

Некоторая модификация этого метода – многогрупповая модель применяется, например, при изучении влияния различных доз препарата.

Кроме того, известна так называемая неоднородная модель, в этом случае на первом этапе все пациенты получают изучаемое лечение, а затем пациенты, продемонстрировавшие наличие реакции на проводимую терапию, с помощью методов рандомизации распределяются по группам для проведения дальнейшего исследования.

План «игра на лидера»

Допустим, сравниваются 2 варианта терапии, каждый пациент получает одну и ту же терапию (разные пациенты начинают с разных терапий) в течение стольких временных интервалов, пока в конце одного из них не будет обнаружен «неуспех». После этого у данного пациента происходит смена терапии.

Последовательный план

Применяется для исследования новых сильнодействующих препаратов, кроме того, в случае применения плана параллельных групп такой подход можно использовать, если результат сравнения становится очевидным еще до конца исследования. Этот статистический метод применяется для сравнения двух препаратов или препарата с плацебо.

В качестве необходимого условия выдвигается достаточно быстрое проявление эффекта лечения, поэтому обычно используется в случае лечения острых заболеваний.

При этом количество пациентов не определяется заранее (открытый дизайн), а процесс исследования останавливается после получения информации об эффекте во время очередной инспекции результатов, если обнаружено ярко выраженное преимущество одного из методов.

Известна также модификация данного метода, когда максимальный размер групп ограничивается на этапе планирования (закрытый дизайн). Существуют различные правила остановки (или останова – технический термин) такой процедуры исследования.

Наиболее известным является граничный подход (boundary approach): заранее очерчивается область продолжения исследования (в зависимости от цели исследования) на графике зависимости кумулятивного различия величин эффекта к моменту данной инспекции Z_i от другой статистической информационной переменной V (в качестве V может использоваться и число включенных пациентов), в терминах которой измеряется вариабельность Z_i при условии справедливости нулевой гипотезы об отсутствии эффекта терапии.

Например, в случае учета эффекта в альтернативной форме (есть – нет) возможен такой вариант расчета статистики

, где и  – успехи в сравниваемых терапиях соответственно.

Статистика , где  – общее число успехов, неудач и пациентов соответственно.

Верхняя и нижняя границы области продолжения исследования вычисляются таким образом, чтобы при их пересечении исследование можно было остановить, сделав однозначное заключение о преимуществе одной из терапий.

Классический подход к последовательному дизайну предполагает проведение попарных сравнений пациентов в группах. Однако очень мало клинических исследований действительно проводилось по такой схеме, поскольку случайно выбранные пары могут существенно отличаться по многих прогностическим факторам.

Для устранения этого ограничения был предложен так называемый групповой последовательный дизайн, который предусматривает деление всего множества пациентов на подгруппы, число которых равно числу предполагаемых инспекций результатов.

В каждой подгруппе половина пациентов получает одну терапию, половина – другую терапию, статистический анализ производится каждый раз, как только заканчивается сбор информации для очередной подгруппы. И каждый раз данные для уже проанализированных подгрупп пересчитываются.

Уровень значимости при такой процедуре выбирается с учетом множественных сравнений. В остальном, этот подход не отличается от классического.

Поскольку отличие от плана параллельных групп в данном случае количество пациентов не определяется заранее, не может возникнуть ситуация, когда собранных данных не хватает для формирования статистически значимого заключения о различии в эффекте.

Мультицентровые исследования

Это исследования, проводимые по единой методике и программе одновременно в нескольких лечебных учреждениях, что позволяет сократить сроки сбора необходимого объема информации.

Число пациентов при этом возрастает не пропорционально, поскольку необходимо учесть межцентровую вариацию интересующих параметров.

Существует мнение, что Мультицентровые клинические исследования могут оказаться неэффективными, если в каждом центре в процесс исследования включено разное число пациентов.

Статистический анализ данных мультицентровых исследований требует особого внимания. Многие ученые сходятся во мнении, что, несмотря на то, что в основе мультицентровых исследований лежит единый протокол, условия проведения исследования в каждом центре могут приводить к такой существенной межцентровой вариации данных, что результаты таких исследований можно рассматривать как частный случай метаанализа.

Метаанализ и объединение данных (pooling)

Это процесс обобщения результатов различных исследований на одну тему с применением специальных процедур синтеза данных.

К такому объединению обычно прибегают в случае, если объемов отдельных исследований оказывается недостаточно для формирования статистически значимого заключения.

При этом существуют 2 подхода к анализу данных:

1) объединение данных отдельных исследований и проведение анализа для всей совокупности, как если бы они были получены в одном исследовании;

2) проведение анализа полученных данных для каждого исследования в отдельности и последующее объединение не данных, а статистических результатов.

Такое объединение результатов не может проводиться путем вычисления обычных средних значений. При проведении метаанализа используют процедуры «взвешивания» данных различных источников в соответствии с числом включенных пациентов, процедуры, анализа и т.д.

Наиболее простой способ для понимания такого объединения результатов – графический.

На один и тот же график наносят доверительные интервалы для интересующего показателя эффекта, вычисленные в различных исследованиях.

Преимуществом объединения данных является возможность получения статистически достоверного заключения вследствие увеличения общего объема выборки. Однако известны и противники такого подхода.

По их мнению, процедуры отбора пациентов, методы проведения исследований и оценки эффекта могут настолько варьироваться, что объединение результатов теряет всякий практический смысл. Поэтому данные для проведения метаанализа должны специальным образом подбираться.

Литература

1. Armitage P. Sequential Medical Trials. – 2nd. – N.Y.: John Wiley and Sons, 1975.

2. Armitage P. Statistical Methods in Medical Research. – N.Y.: John Wiley and Sons, 1975.

3. Armitage P. The analysis of data from clinical trials// Statistician. – 1980. – Vol. 28. – P.171 – 183.

4. Fleiss J. The Statistical Basis of meta-analysis// Stat. Methods Med. Res. – 1993. – Vol. 2. – P. 121 – 145.

5. Friedman L.M., Furberg C.D., Demets D.L. Fundamentals of Clinical Trials. – 2nd ed. – Littleton: PSG Publishing Company, 1985.

6. Petitti D. Meta-analysis, Decision Analysis and Cost—Effectiveness Analysis. – Oxford: Oxford University Press, 1994.

7. Senn S. Statistical Issues in Drug Development. – N.Y.: John Wiley and Sons, 1997.

Связанные определения:
Forest plot
Funnel plot
Двойное слепое исследование
Историческая контрольная группа
Исход
Клиническое руководство
Кокрановское сотрудничество
Контролируемое исследование
Контрольная частота исходов
Мета-анализ
Ослепление
Перекрестное планирование (дизайн) клинического исследования
Проспективное исследование
Публикационное смещение
Рандомизированное контролируемое клиническое исследование
Ретроспективное исследование
Серия случаев
Систематический обзор
Слепое исследование
Случай-контроль исследование
Экспериментальная частота исходов

В начало

Содержание портала