Медицинский советник

Предлагаемый Вашему вниманию Медицинский советник позволяет понять основные концепции анализа медицинских данных и определиться с методами исследования.
Ниже приводятся основные термины, используемые в доказательной медицине.
Основные принципы применения статистических методов в анализе клинических исследований содержатся в документе ICH E9.

Blinded (Слепое исследование)
Клиническое исследование, в котором либо одна, либо все из сторон: клиницисты, пациенты (или другие участники), лица участвующие в оценке результатов исследования, статистики и т.д., не владеют информацией о распределении пациентов по группам изучаемого вмешательства. Термин двойное слепое, обычно употребляется в отношении исследований, ослепленных со стороны участников (пациентов) и медицинского персонала; однако, для исключения двусмысленности всегда полезно уточнять, какая из сторон ослеплена. В клинических испытаниях основной целью является маскировка результатов рандомизации. Применяется в исследованиях разной структуры для уменьшения систематических ошибок. Из соображений деонтологии вместо термина ослепление часто используют — маскирование.

Case-control study (Исследование случай-контроль)
В этом типе исследования вычленяются основная группа (случаи), в которой субъекты имели определенное заболевание или исход, и группа сравнения (контроль), в которой этого заболевания или исхода не было. Анализ сконцентрирован на сравнении частоты экспонирования или факторов риска в основной и контрольных группах. Этот тип исследования является подходящим в тех ситуациях, когда исход, который изучают, встречается сравнительно редко.

Clinical practice guideline (Клиническое руководство)
Систематически разработанные положения, помогающие практическому врачу и его пациенту, в условиях специфических клинических обстоятельств, принять решение об адекватной медицинской помощи.

Cohort study (Когортное исследование)
В этом виде исследования выделяются две группы (когорты) пациентов, одна из которых была подвергнута экспозиции, а другая нет. Эти группы в дальнейшем изучаются на предмет развития определенного исхода (т.е. заболевания или состояния). Такой тип исследования является подходящим в тех ситуациях, когда исход, который изучают, встречается в большой части изучаемой популяции. Может быть как проспективным, так и ретроспективным, а также включать вложенное исследование типа случай-контроль.

Cross-sectional studies (Перекрестные исследования)
Основной метод данного типа исследования заключается в подборе и классификации групп субъектов соответственно двум или более изучаемым параметрам. Все измерения делаются сразу. Примером может служить изучение уровня гемоглобина при использовании различных методов контрацепции у случайно выбранных посетительниц центра планирования семьи.

Crossover Design (Перекрестный план)
В отличие от планов исследований в параллельных группах, перекрестные модели позволяют оценить эффекты изучаемых лекарственных препаратов на одних и тех же испытуемых.

Испытуемых рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. Как правило, между курсами необходим "отмывочный" период для того, чтобы показатели у пациентов вернулись к исходным, а также для того, чтобы исключить нежелательное влияние остаточных явлений предшествующего лечения на эффекты последующего.

Отмывочный период необязателен, если анализы индивидуальных реакций испытуемого ограничиваются их сравнением в конце каждого курса, а период лечения длится достаточно долго. В некоторых "перекрестных" моделях используют предварительное "перекрещивание", это означает, что пациенты, которых исключают из исследований на стадии лечения, могут быть переведены в группы альтернативного лечения раньше запланированных сроков.

Перекрестный дизайн часто применяется в исследованиях на биоэквивалентность.

ITT-анализ = анализ по назначенному лечению (Intention-to-treat analysis)
Cпособ анализа данных рандомизируемого контролируемого испытания. Анализ проводится на основе того, к какой группе был отнесен пациент при рандомизации, вмешательства или контроля и независимо от того, подвергался ли он на самом деле вмешательству. Анализ позволяет сохранить преимущество рандомизации в равномерном распределении неизвестных факторов, влияющих на исход в сравниваемых группах.

В определенных случаях, например при изучении побочных эффектов лекарственных препаратов, пациент в группе вмешательства должен получить хотя бы одну дозу препарата. При этом применяется модифицированный ITT-анализ (modified ITT analysis), учитывающий только пациентов, действительно начавших лечение. См. материалы

ITT-выборка, популяция, популяция по назначенному лечению (Intent-to-treat population)
Выборка всех участников, рандомизированных в определенную группу, в исследовании с применением ITT-анализа.

Meta-analysis (Мета-анализ)
Обзор группы исследований, в котором для обобщения используются количественные методы.

N-of-1 trials (Исследования N-из-1)
Пациент проходит лечебные периоды парами: экспериментальная терапия, затем стандартная терапия или плацебо. Пациент и лечащий доктор по возможности не владеют информацией о характере текущего лечения (слепое исследование). Далее следует мониторирование исходов. Периоды повторяются циклически, до тех пор пока пациент и лечащий доктор не будут убеждены в том, что эти два лечения точно различаются или точно не различаются.

Nested case–control study (Вложенное исследование типа случай-контроль)
Этот термин используется для обозначения тех исследований, в которых случаи и контроль были отобраны среди субъектов когортного исследования (т.е. исследование типа случай-контроль вложено в когортное).

Parallel group design (Клиническое исследование в параллельных группах)
При проведении клинических исследований в параллельных группах испытуемые двух или более групп получают различные лекарственные препараты или терапию.

Для исключения систематической ошибки исходная выборка пациентов разделяется на группы случайным образом (принцип рандомизации Фишера).

Randomised controlled trial (Рандомизированное контролируемое испытание)
Этот тип исследования похож на когортное исследование, но экспозиция рандомизирована. Рандомизированные контролируемые исследования представляют наилучший дизайн исследования, поскольку ошибки, связанные с предвзятостью в выборе групп для исследования сведены к минимуму. Пациенты рандомизируются в экспериментальную группу и контрольную группу наугад, то есть случайным образом, после чего их прослеживают по определенным параметрам и исходам. Рандомизация обеспечивает эквивалентность групп по всем аспектам, за исключением экспозиции исследуемым фактором.

Single group design (Клиническое исследование в одной группе)
При проведении исследования в одной группе все испытуемые получают одно и то же экспериментальное лечение. Модель позволяет сравнить результаты лечения с исходным состоянием. Таким образом, испытуемых не рандомизируют на группы.

Модель одной группы может быть использована в I фазе исследований. Модели исследований в одной группе обычно не используют на III фазе клинических исследований.

Главным недостатком исследований в одной группе является отсутствие группы сравнения. Эффекты нового лечения не могут быть дифференцированы от эффектов других переменных.

Выборка
Группа людей, избранных из популяции для изучения закономерностей, имеющих место в популяции. Размер В планируется таким, чтобы исследование имело достаточную чувствительность, а способ получения выборки с помощью рандомизации позволяет уменьшить вероятность систематической ошибки.

Значимость клиническая (Сlinical relevance)
Степень, в которой обнаруженная в исследовании действенность вмешательства, убеждает врача и больного в целесообразности его использования.

Значимость статистическая (Statistical significance)
Степень, в которой результат исследования реально существует, т.е. не может быть объяснен случайностью. Традиционным порогом уровня значимости является вероятность, равная 0,05, реже 0.1.

Нулевая гипотеза (Null hypothesis)
Начальная гипотеза, для подтверждения или опровержения которой проводится статистический анализ.

Рандомизация
Отнесение участников к той или иной группе, которое определяет случай. Выполняется с помощью специальных методов, обеспечивающих случайные числа (таблицы случайных чисел, бросание монеты и др.). Следует отличать от систематического распределения (например, по четным или нечетным дням месяца), а также от распределения по выбору исследователя.

Систематическая ошибка (Bias)
Отклонение результатов измерения или оценки, полученной в исследовании, от истинного значения. Например, завышение действенности изучаемого вмешательства вследствие включения в основную группу пациентов с более легкой формой болезни, чем в группе сравнения. Систематическая ошибка обычно является следствием действия вмешивающегося фактора, действие которого не удалось учесть в анализе.

---

Рассмотрим варианты выбора анализа для показателей, выраженных в непрерывной шкале (т.е. значения показателей принимают любое значение, например, уровень холестерина, давление, возраст, ИМТ и т.п.)

1. Вам необходимо сравнить две независимые группы пациентов.

   Например, различается ли возраст пациентов, перенесших инсульт и не переносивших инсульт?

   Различается ли снижение систолического давления в зависимости от того, какой препарат получал пациент - A или B?

   • Прежде, чем приступить к выбору критерия - проверьте каждую из групп на нормальность распределения. Это можно сделать с помощью критерия хи-квадрат.
     

   • Если распределение в каждой группе является нормальным - воспользуйтесь t-критерием для независимых выборок:
     Теоретические основы - t-критерии для независимых выборок;
     Портал Доказательная медицина - Основные статистики и t-критерии Стьюдента

   • Если распределение отлично от нормального - воспользуйтесь непараметрическими аналогами - U критерием Манна-Уитни, критерием Колмогорова-Смирнова или критерием Вальда Вольфовица:
     Теоретические основы - Непараметрические критерии;
     Доказательная медицина - U критерий Манна-Уитни

2. Вам необходимо исследовать более двух независимых групп пациентов.

   Например, различается ли снижение систолического давления в зависимости от того, какой препарат получал пациент - A, B, C, D (более двух групп)?

   • Воспользуйтесь Дисперсионным анализом, если гипотеза о равенстве дисперсий не отвергается. Обратите внимание, что дисперсионный анализ даст вам ответ только на вопрос, различаются ли все средние в группах. И не даст ответ на вопрос, какая именно группа значимо отличается от других (иными словами, например, какой именно препарат эффективнее - A, B, C или D).
   • Итак, если вам необходимо узнать, какая именно из групп значимо отличается от всех остальных - воспользуйтесь методами множественных сравнений.
   • Вы можете также воспользоваться непараметрическими альтернативами дисперсионного анализа (в случае, если условия применимости дисперсионного анализа не выполняются) - критерием Краскела-Уоллиса:
     Теоретические основы - Непараметрические методы
     Доказательная медицина - Критерий Краскела-Уоллиса

3. Вам нужно исследовать одну группу пациентов до и после лечения.

   • Если распределение в группе до и после лечения является нормальным - воспользуйтесь t-критерием для зависимых выборок.
   • Если распределение отлично от нормального - воспользуйтесь непараметрическими аналогами - критерием Вилкоксона, критерием знаков:
     Теоретические основы - Непараметрические методы
     Доказательная медицина - W критерий Уилкоксона

4. Вам нужно исследовать одну группу, после нескольких видов лечения

   • Аналогично пункту 3, вы можете воспользоваться Дисперсионным анализом с повторными измерениями.

   • В случае, если условия применимости дисперсионного анализа не удовлетворены, воспользуйтесь непараметрической альтернативой - Q критерим Кохрена.

---

Теперь рассмотрим варианты выбора анализа, если Вам необходимо сравнить группы, выраженные в категориальной шкале, т.е. значения иccледуемой переменной может принимать только одно из заданных значений, например: пол (м, ж), степень тяжести (I, II III), инсульт (был, не был), наличие фибрилляций (да, нет) и т.п.

1. Пусть вам необходимо проанализировать влияние фактора на категориальный показатель.

   Например, как влияет назначение препарат A на возникновение рецидива?

   Решение подобного рода задач связано с анализом частот в группах (число пациентов, получающих препарат A и имеющих рецидив, число пациентов, получающих препарат А и не имеющих рецидива; аналогично для пациентов, не получающих препарат А - с рецидивом и без рецидива). Для проведения сравнения частот воспользуйтесь хи-квадратом Пирсона.

2. Если необходимо проанализировать связные измерения (т.е. "до" и "после" лечения/вмешательства) для дихотомических переменных (это частный случай категориальной переменной, когда категорий всего две - 1, 0 или да, нет), используют критерий Мак-Немара.

---

Вам необходимо обнаружить связь между двумя непрерывными признаками - воспользуйтесь корреляциями Пирсона (в случае нормальности распределения переменных) или непараметрическими корреляциями, например, R Спирмена.

Если необходимо не просто проанализировать связь между непрерывными признаками, а использовать полученные данные для прогнозирования - воспользуйтесь множественной регрессией.

---

Если вам необходимо исследовать выживаемость пациентов.

1. Вам нужно описать выживаемость пациентов после операции, построить таблицу жизни или оценить функцию выживаемости? (воспользуйтесь модулем Анализ выживаемости)

2. Вам нужно сравнить две или несколько функций выживаемости, например, выживаемость пациентов после проведения операций в разных госпиталях или по различным методикам (воспользуйтесь модулем Анализ выживаемости)

3. Вы хотите сравнить среднее время жизни пациентов для нового и старого методов лечения (воспользуйтесь модулем Анализ выживаемости)

4. Вам нужно построить регрессионную модель и выяснить влияние факторов на выживаемость пациентов? (воспользуйтесь модулем Анализ выживаемости)

---

Планирование медицинских экспериментов

Кратко сведения о статистических критериях, используемых в медико-биологических исследованиях, содержатся в предлагаемой ниже таблице.

С помощью этой таблицы вы легко найдете, каким критерием следует воспользоваться в зависимости от вида исследования и изучавшегося признака (количественный, порядковый или качественный). Виды исследований указаны в строках таблицы. Столбцы таблицы указывают, какие признаки изучались - числовые порядковые или качественные.

Данные о выживаемости были выделены в отдельный тип, поэтому получилось четыре типа данных. Выбор статистического критерия в случае числовых признаков требует пояснения. Если известно, что распределение признака в совокупности нормально, можно использовать параметрический метод, указанный в таблице.

Если распределение далеко от нормального, следует воспользоваться их непараметрическими аналогами. Непараметрические аналоги представлены в столбце "Признак измеренный в порядковой шкале"

Исследование	Количественный признак *	Качественный признак	Признак измеренный в порядковой шкале	Выживаемость
Две группы	Критерий Стьюдента	Критерий Хи-квадрат	Критерий Манна-Уитни	Критерий Гехана
Более двух групп	Дисперсионный анализ	Критерий Хи-квадрат	Критерий Краскела-Уоллиса
Одна группа до и после лечения	Парный критерий Стьюдента	Критерий Мак-Немара	Критерий Уилкоксона
Одна группа, несколько видов лечения	Дисперсионный анализ повторных измерений	Критерий Кохрена	Критерий Фридмана
Связь признаков	Линейная регрессия или корреляция	Коэффициент сопряженности	Коэффициент ранговой корреляции Спирмена

* В этом столбце указаны критерии для нормальных распределений выборки. Если совокупность имеет иное распределение, примените аналогичные непараметрические методы.